İlacın endüstrileşmesine 126 yıl önce kapı aralayan aspirin nasıl üretildi?

126 yıl önce keşfedilen aspirin, ilacın endüstriyelleşmesinin de kapısını araladı.

Artan üretim, erişimin kolaylaşması ve hastalıklardaki çeşitlilik ilaç kullanımını zaman içinde çoğalttı.

Son 10 yılda dünya genelinde ilaç kullanımı yüzde 36 oranında arttı. 2018'de ilaç satışlarının yüzde 40'ı ABD'de, yüzde 11'i Çin'de ve yüzde 7'si Japonya'da gerçekleşti.

"Bitkilerde de içerikler 1950'li yıllara göre yüzde 38 azaldı"

Dünya ilaç pazarının hacmi 2022 yılında 1,5 trilyon dolara ulaştı.

İlacın yaygınlaşması çeşitli tartışmalar ve fikir ayrılıklarını da beraberinde getirdi.

Akademisyen Prof. Dr. Şule Apikoğlu, "Mesela bir elmayı düşünelim elmanın içeriği 1950'lerdeki hem makronutrient hem mikronutrient açısından baktığınız zaman 1950'lerdeki içerikten yüzde 38 azalmış durumda. Bunu tıbbi bitkiler için düşündüğümüz zaman asla orada söylenen içerik şu anda yok. Belki orada bir işe yarıyordu ama şu anda çok özel yetiştirilmesi gerekiyor, dozlarının o zamanki dozlar olmaması gerekiyor" dedi.

"DSÖ'ye göre ilaçların yüzde 50'si yanlış kullanılıyor"

Ancak ilaçlarla ilgili asıl sorun yanlış kullanımı. Dünya Sağlık Örgütü'ne (DSÖ) göre ilaçların yüzde 50'si uygunsuz şekilde kullanılıyor.

Apikoğlu konuyla ilgili şu açıklamayı yaptı:

"Yan etki bizim ilaçla ilgili sorun dediğimiz şeylerin içinde sadece bir tanesi. Mesela ihtiyaç olmadan ilaç kullanılması bu sadece kişinin kullanması değil doktor tarafından reçetelenmiş olabilir. Kişinin yine ihtiyacı olan bir durum için ilaç kullanmıyor olması. Yan etki, etkileşim, düşük doz, yüksek doz bunların hepsi ilaçla ilgili sorun."

Akıllı ilaçlar yaygınlaşıyor

İlaçların geleceğinde belirleyici etken teknolojinin kullanımı olacak. Başta kanser olmak üzere birçok alanda akıllı ilaçlar hızla yaygınlaşıyor. Önümüzdeki 5 yıl içinde onkoloji, diyabet, enfeksiyon hastalıkları, kalp hastalıkları ve solunum yolu hastalıklarının tedavisinde akıllı ilaçların payının artacağı öngörülüyor.

Aspirinin ortaya çıkması
kimyager Felix Hoffmann'ın 1897’de saf asetilsalisilik asit (ASA) üretmesiyle mümkün olmuştur. ASA, ağrı kesici ve ateş düşürücü olarak kullanılan Aspirinin etken maddesidir. Kaynağı ise dünyanın her yerinde yetişen söğüt ağacıdır.

ASAnın kalp krizini, felci, bazı kanser türlerini önleyici etkisi kanıtlanmıştır. Bayer’in kimyagerlerinden Dr. Felix Hoffmann, 10 Ağustos 1897 tarihinde salisilik asidi asetik asit ile sentezleyerek saf asetilsalisilik asidi üretmeyi başardıktan 11 gün sonra aynı yolla diasetilmorfini sentezlemiş ve eroini bulmuştur. Kuru öksürük ve veremin tedavisinde kullanılan eroine büyük ümit bağlanmıştı. Aynı zamanda I. Dünya Savaşı’nda ağır yaralı hastalara ağrı kesici olarak verilmiştir. Morfin bağımlılarını kurtarmak için fayda sağlayabileceği ileri sürülmüştür. Ancak eroinin kendisinin bağımlılık yapan çok ciddi bir uyuşturucu olduğu anlaşılınca, 1930’lu yılların başında adı ilaç listelerinden silinmiştir.

1900’lü yılların başında Avrupa’daki grip salgınının yok edilmesinde rol oynayan ASA, Aspirin markasıyla özdeşleşmiş durumdadır. ASA ya da Aspirin denince akla daha ziyade kanı sulandırıcı etkisi geliyor. Kalp krizi ve felçteki rolü hatırlanıyor. Hatta bazı kanser türlerindeki önleyiciliği dile getiriliyor. Oysa 1897’den bu yana, Hoffmann’ın formüle ettiği haliyle ilaçlaşan ASA’nın en etkili olduğu rahatsızlıklar ağrı, yüksek ateş ve soğuk algınlığı.

Hoffmann, romatizmal ağrılarla baş edemeyen babasını iyileştirebilmek amacıyla salisilik asidi geliştirmeye çalışır. O zamana kadar kullanılmış olan salisilik asit esaslı sodyum salisilat ilacı hem çok kötü bir tada sahiptir hem de uzun süre alındığı için midesi rahatsızlanan kişileri her kullanışlarında hasta etmektedir.

1897 Tarihine ait Felix Hoffmann'ın Aspirini bulduğu günün orijinal labratuvar notu
1950’lerden sonra bu ilacın kalp krizi ve felç riskini azaltabileceği yönünde fikirler ortaya atılıyordu. 1971’de İngiliz farmakolog Sir John R. Vane’nin, ASA’nın insan metabolizmasındaki ağrıyı nasıl durdurduğunu belirlemesi, Hoffmann’dan sonraki en büyük adımdır. O güne kadar maddenin etkisi biliniyor, yeni etki alanlarına ulaşılıyor ancak bu etkiyi nasıl ve hangi süreçle yaptığı bilinmiyordu. Bu buluşsu Vane’ye 1982 yılında Nobel Tıp Ödülü’nü kazandırdı.

Kanadalı nöroloji profesörü Henry J. M. Barnett, ASA’nın yüksek dozlarla beyindeki geçici dolaşım rahatsızlıklarını, ikinci felç geçirmeyi ve felç sebebiyle ölüm riskini önemli ölçüde azalttığını kanıtladı. 1985’te Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nden (FDA) Margaret Heckler, kalp krizi geçiren kişilerin bu ilacı her gün düzenli almaları halinde ikinci kriz ihtimalinin %20 gerilediğini açıkladı. Yine Amerika’da 22,000 sağlıklı doktoru kapsayan kontrollü bir araştırmada, ilaç kullanımının kalp krizi riskini %44 oranında gerilettiği ortaya kondu. Newsweek Dergisi, araştırma sonuçlarını 8 Şubat 1998 tarihli sayısında kapak dosyası yaptı. 1996’da FDA, ilacın akut kalp krizi kuşkusu içindeki kişilerde tercih edilmesini tavsiye etti.

ASA, çok sayıdaki kadını ilk hamileliklerinde tehdit eden, prematüre ve ölü doğumlara sebep olan ‘preeklempsi’yi önlemede de yardımcı özelliği açıklanan tek ilaçtır. Diyabetin geç dönemlerinde varlığını hissettiren, gözün retina tabakasındaki ve böbreklerdeki kılcal damar tıkanıklıklarında da etkindir. Kalın bağırsak (kolon) kanserini önlemede de etkili olduğu, 1988’de Avustralyalı Epidemiyoloji Profesörü Gabriel A. Kune tarafından yapılan bir araştırmadaki genel nüfus istatistiklerine göre, ilacın düzenli içicilerinde söz konusu kanser riskinin %40’ların altına gerilediğinin fark edilmesiyle kanıtlanmıştır. Amerikan Kanser Derneği’nce yapılan araştırmalarda, Kune’nin bulguları doğrulanmıştır.

ASA, 80’den fazla ülkede Bayer’in tescilli markası Aspirin ile insanlara ulaştırılıyor. ASA’nın yeni etki alanlarının keşfedilmesi ve nasıl etki ettiğinin daha iyi anlaşılması adına gerçekleştirilen araştırmaları Bayer destekliyor.

Kimyasal ve fiziksel özellikleri

Aspirin'nin kristal halini gösteren makro çekim
Asetilsalisilik asit, düz ya da çivi şeklindeki kristal halinin yanı sıra beyaz toz halinde de bulunabilir. Hafif olarak sirke asiti gibi kokar. pKs-Değeri 3,5 civarında olup yaklaşık olarak 136 °C de erir ve 140 °C’nin üstündeki sıcaklıklarda yapısı bozulur. Asetilsalisilik asit Etenol ve Alkali bazlarında iyi çözülmesine rağmen, benzol’de ya da soğuk suda kötü çözülür. Sıcaklığın yükseltilmesiyle çözünürlük dereceside doğru oranda artmaktadır. Kullanım sırasında kolay çözülmesini sağlamak için yapısına Magnesiyum- ve Kalsiyumtuzları ilave edilmektedir.[2]. Asetilsalisilik asit yoğunluğu 1,35 g·cm−3’dır.

Sentezi
Salisilik asidin karboksi grubuna göre orto konumunda bulunan fenolik hidroksi grubu asetik anhidridle tepkimeye girerer. Bu tepkimeye Asetilasyon denir. Bu tepkimede hidroksi grubuna ait hidrojen atomu asetil grubuya değiştirilir.

Salisilik asidin (Aspirin'in) sentezi
Bunun yanında Kolbe-Schmitt-Tepkimesi adı verilen yöntemin yardımıyla endüstüriyel olarak üretilmektedir. Bu yöntemde Salisilik asit ile protonasyonlu asetik anhidrid ve fenolik hidroksi grubuyla esterleşerek salisilik asid sentezi gerçekleşmiş olur. Diğer bir alternatif yöntem ise Kolbe-Schmitt-Tepkimesi’nin ürünü olan Sodyum salisilat direkt olarak asetik anhidrid ile asetilasyon tepkimesine sokulur, böylelikle Salisilik asid sentezlenmiş ve bunun yanında ortamda bulunan miktar kadar da sodyum asetat sentezlenmiş olur.[3]

Hammaddesi
ASA’nın hammadde sorunu yoktur. Hemen hemen dünyanın her ülkesinde yetişen söğüt ağacından elde edilir. Bu ağacın tedavi edici özelliği 3500 yıldır biliniyor. Yaprak ve kabuklarından tabii olarak üretilen bitkisel ilaçlar eski çağlarda da ağrı kesici ve ateş düşürücü olarak kullanılıyordu. Hipokrat, salisilik asidin farkında olan ilk hekimlerden biridir. Bazı rahatsızlıkların tedavisi için reçetesine söğüt ağacı kabuğundan sağlanan suyu ilaç olarak yazmıştır. Suda bulunan ve ağrıyı hafifleten madde bugün bildiğimiz tanımıyla salisilik asittir. Maddenin adı ile kökeni arasında bir bağ vardır. Salix kelimesi Latincede söğüt anlamına gelir.

Antik Mısırlılar ise ağrıyı gidermede mersin ağacı yapraklarını kullanmıştır. Bu ağacın yapraklarında da salisilik asit bulunduğu ispatlanmıştır. Edward Stone 1763'te, söğüt kabuklarını kurutup toz hâline getirerek ürettiği maddenin ateşli hastalarda faydalı olduğunu belirliyor ve Londra Kraliyet Cemiyeti’ne bildiriyor. Maddeyi su ve çay gibi sıvılarda eriterek hastalara veriyor.

Ağrı, ateş ve soğuk algınlığı haricinde kalp krizi, felç ve bazı kanser türlerinde fayda sağlanan ASA ya da bildiğimiz klasik Aspirin ilacının elbette kullanılmaması gereken durumlar da söz konusu. Asit özelliği sebebiyle mide rahatsızlığı olanlara kesinlikle önerilmiyor. Bununla birlikte kanama ve kanamanın durdurulamaması riski taşıyan kişilerin de kesinlikle içmemesi gerekiyor. İlacın kanı sulandırıcı etkisi bu rahatsızlıkta negatif tesir yapıyor. Öte yandan ilaç, şüpheli bir sendrom dolayısıyla çocuklar için de önerilmiyor. Burada kesinlikle bir yanılgıya düşmemek gerekiyor. Başka bir ilaç firmasının babyprin ismiyle piyasaya sürdüğü ilaç da çocuklar için üretilmiyor. Bu ilaç, düşük doz kullanması gereken hastaların ihtiyacını karşılıyor.

Aspirin’in, Plus C ve Forte türleri de var. Plus C’de, ASA ile beraber C vitamini de içeriğe ilave ediliyor. Böylece soğuk algınlığında daha etkili olduğu ifade ediliyor. İngiltere Caridiff Üniversitesi Soğuk Algınlığı Merkezi Direktörü Profesör Ronald Eccless, 272 gönüllü üzerinde yaptığı çalışmada, C vitamini takviyeli ASA’nın soğuk algınlığına bağlı boğaz ağrılarını altı saat süreyle giderdiği; baş ve kas ağrılarında da belirgin iyileşme sağladığı sonucuna ulaşıyor. 1972 yılında piyasaya sunulan Plus C, suda eritilerek vücuda alınıyor. Forte’de ise içeriğe kafein ekleniyor. Buradaki amaç da ağrı kesici etkisini artırmak.

Kaynak: TRT Haber